Cena souffrait d'un muscle pectoral déchiré pendant un match face à Mr. Kennedy alors qu'il exécutait un hip toss. Bien qu'il ait fini le match et encaissé les attaques de Randy Orton, il était opéré le lendemain, son muscle pectoral était complètement déchiré de l'os, blessure nécessitant entre 6 mois et 1 an d'absence. Résultat il se faisait retirer le titre, comme l'a annoncé Vince McMahon la nuit suivante à la ECW,mettant fin à ce qui était le règne de champion WWE le plus long en 19 ans(380 jours 6è plus long régne de cette ceinture.
lors du Royal Rumble 2008 Cena fait son grand retour surprise en entrant en trentième et dernière position. Il remporte le Royal Rumble en éliminant Triple H avec le F-U. Etant le vainqueur du Royal Rumble, il obtient un match à WrestleMania XXIV pour le WWE Championship détenu par Randy Orton, il demande son match juste le soir suivant à Raw, Randy Orton décide d'accepter, mais seulement à No Way Out 2008. John Cena bat le champion de la WWE par disqualification lors du No Way Out 2008. Malgré la victoire, Cena n'obtient pas le titre en raison de la disqualification de Orton.
Le 7 avril à Raw, Cena obtient une place pour la WWE Championship à Backlash 2008 contre Randy Orton, Triple H et JBL suite à sa victoire dans un Handicap match contre Triple H et JBL, un combat plutôt étrange lorsque Triple H attaque JBL et Orton qui attaque Triple H et JBL. Il perd l'occasion de devenir le champion de la WWE à Backlash 2008 dans un Fatal Four Way Elimination match contre Triple H, JBL et Randy Orton.John Cena commence alors une feud contre JBL où Cena bat deux fois JBL à Judgment Day 2008 et à One Night Stand 2008 dans un First Blood match pour enfin finir leur rivalité. Pour faire saigner JBL il a profité d'une esquive pour prendre la chaîne et lui faire un STFU avec celle-ci pour que JBL saigne de la bouche. Après sa rivalité avec JBL, John Cena devient le rival principal de Triple H en battant Jeff Hardy pour le titre de la WWE, le 2 juin à Raw. Il affrontera Triple H pour le WWE Championsip à Night Of Champions 2008.Le 23 juin, il bat Edge par count-out. Grâce à la victoire de Cena, Batista à été drafté à RAW. Lors de Night Of Champions, John Cena perd contre Triple H alors qu'il voulait lui porter son F-U mais Triple H le contre et lui porte un pedigree.
john cena se blaisse ensuite lors d'un match contre batista il est absent pendant 3 mois il fera son retour lors du SURVIVOR SERIES 2008 (23 novembre)
Le show se tiendra le 23 Novembre à Boston, la ville natale de John Cena qui effectuera d'ailleurs son retour le soir même. et qui deviendra le nouveau champion du monde poid lourd en battant chris jericho
le main evnt suivant a ARMAGEDDON il battra de nouveau jericho pour rester champion.
Au Royal Rumble 2009, John Cena bat JBL pour le World Heavyweight Championship.
dans un six man tag team match. A No Way Out 2009 il perd le titre au profit d'Edge sur une combination diabollique composée d'abord du Codebreaker,puis du 619 et enfin du Spear du Rated-R-Superstar pour se faire river les deux épaules au sol.
Lors de RAW du 23 février 2009, il bat Chavo Guerrero avec son STFU. Lors du Smackdown! du 27 février 2009, il perd contre Big Show après l'intervention de Edge. Lors de RAW du 2 mars 2009, il bat Edge par disqualification après que celui-ci le frappe avec la ceinture du World Heawyweight Championship.A Wrestlemania XXV il affrontera Big Show et Edge avec le World Heavyweight Championship en jeu.Le 9 Mars 2009 John Cena devoile a Edge que Vickie Guerrero le trompe avec Big Show.
Comme prévu il affronte le big show et edge a wresltemania xxv et il gagne le match aprés avoir porté ses deux prises de finitions coups sur coups sur edge et le big show.
john cena devient donc le NEW WORLD HEAVYWEIGHT CHAMPION.